Αντίσταση στην ινσουλίνη

Η αντίσταση στην ινσουλίνη ως κοινός παρονομαστής της παχυσαρκίας, του μεταβολικού συνδρόμου και του σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ : Στρατηγικές θεραπευτικής αντιμετώπισης

Η αντίσταση στη δράση της ενδογενώς παραγόμενης ινσουλίνης από τα β-κύτταρα του παγκρέατος αποτελεί σημείο σύγκλισης της παθοφυσιολογίας του σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ, του μεταβολικού συνδρόμου, της παχυσαρκίας, του συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών, της μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος (ΜΑΛΝΗ) και άλλων συχνών διαταραχών.

Στην παρούσα ανασκόπηση γίνεται μια συνοπτική περιγραφή της ινσουλινοαντίστασης, των επιπτώσεων της στον οργανισμό, καθώς και των τρόπων θεραπευτικής αντιμετώπισης της με υγιεινοδιαιτητικά μέτρα και με την κατάλληλη φαρμακευτική αγωγή, όπου αυτή κρίνεται αναγκαία.

Φυσιολογική δράση της ινσουλίνης

Η ινσουλίνη αποτελεί πεπτιδική ορμόνη που εκκρίνεται από τα β-κύτταρα του παγκρέατος και ασκεί πλειοτρόπες ρυθμιστικές δράσεις που αφορούν στο μεταβολισμό των υδατανθράκων, των λιπών και των πρωτεϊνών. Σημαντικά όργανα – στόχοι της δράσης της ινσουλίνης στην περιφέρεια αποτελούν ο λιπώδης ιστός, οι γραμμωτοί μύες και το ήπαρ.

Οι φυσιολογικές δράσεις της ινσουλίνης διακρίνονται σε αναβολικές και αντικαταβολικές Μεταξύ αυτών περιλαμβάνεται ο έλεγχος της κυτταρικής πρόσληψης γλυκόζης, η γλυκόλυση (διάσπαση της γλυκόζης για την παραγωγή ενέργειας) και η σύνθεση γλυκογόνου (πολυσακχαρίτης – αποθηκευτικό μακρομόριο).

Η ινσουλίνη προάγει την πρωτεινοσύνθεση και την παραγωγή λιπαρών οξέων ενώ αναστέλλει τη γλυκονεογένεση (de novo σύνθεση γλυκόζης από πρόδρομα μόρια όπως αμινοξέα, γαλακτικό οξύ κλπ), τη γλυκογονόλυση (διάσπαση του γλυκογόνου), τη λιπόλυση και την αποικοδόμηση των πρωτεϊνών.

Επίσης δρα ως αυξητικός παράγοντας, ελέγχοντας τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό (Πίνακας 1, Εικόνα 1).

Πίνακας 1
Βιολογικές δράσεις της ινσουλίνης

Εικόνα 1
Βιολογικές δράσεις της ινσουλίνης

Σε μοριακό επίπεδο η ινσουλίνη ασκεί τη δράση της στα κύτταρα-στόχους, κατόπιν σύνδεσης της με ειδικό διαμεμβρανικό υποδοχέα που έχει ενζυμική δράση τυροσινικής κινάσης (ενζυμική δραστηριότητα φωσφορυλίωσης πρωτεινών που περιέχουν τυροσίνη).
Ακολουθεί ένας ενδοκυττάριος καταρράκτης χημικών αντιδράσεων – μεταγωγής του σήματος οπού μεσολαβούν οι πρωτείνες IRS (Insulin Receptor Substrate – Υποστρώματα Υποδοχέα Ινσουλίνης).

Το τελικό αποτέλεσμα είναι η ρύθμιση της έκφρασης γονιδίων, η ενεργοποίηση ενζύμων του μεταβολισμού και η κινητοποίηση των GLUTs (Glucose Transporters) που είναι μεταφορικές πρωτείνες – υπεύθυνες για την ινσουλινοεξαρτώμενη κυτταρική πρόσληψη της γλυκόζης (Εικόνα 2).

Εικόνα 2
(Σχηματική παράσταση της δράσης της ινσουλίνης σε μοριακό επίπεδο)

MAPK: Mitogen Activated Protein Kinase / Κινάση Ενεργοποιούμενη από Μιτογόνα
PI3K: Κινάση της φωσφατιδιλο-ινοσιτόλης 3
GLUT: Glucose transporters (Μεταφορείς Γλυκόζης)
Ορισμός της ινσουλινοαντίστασης

Με τον όρο αντίσταση στην ινσουλίνη περιγράφεται το βιολογικό φαινόμενο που χαρακτηρίζεται από ελαττωμένη βιολογική ανταπόκριση σε μια δεδομένη συγκέντρωση ινσουλίνης (Εικόνα 3).
Ειδικότερα αφορά σε μειωμένη ευαισθησία των περιφερικών ιστών στην δράση της ινσουλίνης με αντίκτυπο στο μεταβολισμό της γλυκόζης, των λιπών και των πρωτεϊνών.

Εικόνα 3
Καμπύλες βιολογικής δράσης προς δεδομένη συγκέντρωση ινσουλίνης.
Μετατόπιση της καμπύλης αριστερά συνεπάγεται ινσουλινοευαισθησία.
Μετατόπιση της καμπύλης δεξιά συνεπάγεται ινσουλινοαντίσταση
Αίτια αυξημένης αντίστασης στην ινσουλίνη

Η αντίσταση των ιστών στη δράση της ινσουλίνης αυξάνεται σε συνθήκες μειωμένης σωματικής δραστηριότητας (καθιστική ζωή), σε συνθήκες σωματικού stress (φλεγμονές, οξέα συμβάμματα) και σε φυσιολογικές καταστάσεις όπως κατά την εφηβεία και την εγκυμοσύνη.

Μια πλειάδα συχνών παθήσεων συνδέονται με την ινσουλινοαντίσταση όπως ο προδιαβήτης, ο διαβήτης τύπου ΙΙ, το μεταβολικό σύνδρομο, το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών, η μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος (ΜΑΛΝΗ), το σύνδρομο υπνικής άπνοιας, η παχυσαρκία, η αρτηριακή υπέρταση και η χρήση φαρμάκων (όπως π.χ τα κορτικοστεροειδή).

Επίσης παρατηρείται σπανιότερα σε νοσήματα όπως ορισμένες ενδοκρινοπάθειες (Μεγαλακρία, σύνδρομο Cushing, Φαιοχρωμοκύτωμα), ο Λεπρεχωνισμός, οι συγγενείς Λιποδυστροφίες, το σύνδρομο Prader-Willi, η Μελανίζουσα Ακάνθωση, μεταλλάξεις του υποδοχέα της ινσουλίνης, αυτοαντισώματα έναντι του υποδοχέα της ινσουλίνης κ.α.
Προσδιορισμός ινσουλινοαντίστασης

H αντίσταση στην ινσουλίνη μπορεί να προσδιοριστεί ποσοτικά.
Μέθοδος αναφοράς αποτελεί η τεχνική της ευγλυκαιμικής – υπερινσουλιναιμικής καθήλωσης της γλυκόζης (Ευγλυκαιμικό υπερινσουλιναιμικό clamp) που πραγματοποιείται σε ειδικό εργαστήριο. Παράλληλα έχουν αναπτυχθεί κι άλλοι ειδικοί δείκτες όπως οι HOMA και QUICKI. Ωστόσο τα μοντέλα προσδιορισμού της αντίστασης στην ινσουλίνη δεν εφαρμόζονται στην καθημερινή κλινική πράξη καθώς περιορίζονται σε ερευνητικές μελέτες.

Παθοφυσιολογία της αντίστασης στην ινσουλίνη

Σε αρχικό στάδιο τα β-κύτταρα του παγκρέατος αντιρροπούν την ινσουλινοαντίσταση των περιφερικών ιστών παράγοντας μεγαλύτερες ποσότητες ινσουλίνης προκειμένου να διατηρηθούν φυσιολογικά επίπεδα γλυκόζης πλάσματος. Κατά συνέπεια η αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης οδηγεί σε υπερινσουλιναιμία.

Ωστόσο, με την πάροδο του χρόνου παρατηρείται εξάντληση των β-κυττάρων που προοδευτικά αποτυγχάνουν να καλύψουν τις αυξημένες ανάγκες του οργανισμού σε ινσουλίνη. Σταδιακά ακολουθεί σχετική έλλειψη ινσουλίνης, με αποτέλεσμα την εμφάνιση προδιαβήτη (IFG / IGT) ή / και σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ (Εικόνα 4).

Εικόνα 4
Ινσουλινοαντίσταση και προοδευτική εμφάνιση προδιαβήτη * και διαβήτη τύπου ΙΙ

*(IFG: Διαταραγμένη γλυκόζη νηστείας / IGT : Διαταραχών ανοχής γλυκόζης)

Η σταδιακά αναπτυσσόμενη σχετική έλλειψη ινσουλίνης έχει ως αποτέλεσμα τη μειωμένη πρόσληψη και χρησιμοποίησή της γλυκόζης από τα μυϊκά κύτταρα, την ανεπαρκή καταστολή της ηπατικής παραγωγής γλυκόζης (νεογλυκογένεση) και την αύξηση της λιπόλυσης. Η αυξημένη λιπόλυση οδηγεί σε μαζική απελευθέρωση ελεύθερων λιπαρών οξέων στην κυκλοφορία και δυσλιπιδαιμία (Πίνακας 2).

Πίνακας 2
Μεταβολικές επιπτώσεις της υπερινσουλιναιμίας

Η ινσουλινοαντίσταση σχετίζεται με υπεργλυκαιμία νηστείας ή / και μεταγευματική υπεργλυκαιμία, αύξηση των τριγλυκεριδίων, ελάττωση της HDL-χοληστερόλης και αύξηση της LDL χοληστερόλης (αθηρογόνος δυσλιπιδαιμία).

Το μεταβολικό αυτό προφίλ ευνοεί την εμφάνιση της αθηρωματικής νόσου με απώτερες επιπτώσεις στην καρδιαγγειακή νοσηρότητα όπως η εμφάνιση στεφανιαίας νόσου, αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων, περιφερικής αποφρακτικής αρτηριοπάθειας κλπ.

Τέλος, η ινσουλινοαντίσταση σχετίζεται με αιμοδυναμικές διαταραχές καθώς παρατηρείται ελάττωση της σπλαγχνικής αγγειοδιαστολής και της ροής αίματος στο λιπώδη ιστό σε ασθενείς με προδιαβήτη και διαβήτη τύπου ΙΙ.

Παχυσαρκία και ινσουλινοαντίσταση

Η κοιλιακή παχυσαρκία συνοδεύεται από σπλαγχνικού τύπου συσσώρευση λίπους και σχετίζεται με την ινσουλινοαντίσταση. Κλινικά προσδιορίζεται σε ασθενείς με αυξημένη περίμετρο μέσης (>88 cm σε γυναίκες και >102 cm σε άνδρες) και αυξημένο πηλίκο περιμέτρου μέσης προς περίμετρο ισχίων (Waist to Hip Ratio > 0,85 σε γυναίκες και >0,9 σε άνδρες).

Ο λιπώδης ιστός αποτελεί δυναμικό όργανο που εκκρίνει ουσίες με σημαντική ενδοκρινική και παρακρινική δράση.

Ειδικότερα, στους υπέρβαρους και παχύσαρκους ασθενείς ο σπλαγχνικός λιπώδης ιστός εμφανίζει χρόνια low-grade φλεγμονή λόγω διήθησης από μακροφάγα κύτταρα και απελευθέρωση χημικών διαμεσολαβητών όπως η ιντερλευκίνη 1β (IL-1β), η ιντερλευκίνη 6 (IL-6) και ο παράγοντας νέκρωσης όγκου α (TNF-a) που επιδεινώνουν περαιτέρω την αντίσταση στην ινσουλίνη (Εικόνα 5).

Εικόνα 5
Παραγωγή κυτταροκινών από λιπώδη ιστό και επαγωγή ινσουλινοαντίστασης
Θεραπευτική αντιμετώπιση της ινσουλινοαντίστασης

Η αντίσταση στην ινσουλίνη και κατ’ επέκταση η εξέλιξη σε σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ, είναι σε μεγάλο βαθμό αναστρέψιμη. Για το σκοπό αυτό συνιστάται η τακτική σωματική άσκηση, διατροφικές παρεμβάσεις καθώς και η χρήση φαρμάκων όπου είναι απαραίτητο.

Ι) Ο ρόλος της άσκησης στη βελτίωση της ινσουλινοευαισθησίας

Η τακτική σωματική άσκηση έχει ως αποτέλεσμα την ελάττωση της ινσουλινοαντίστασης στο επίπεδο του μυικού ιστού.
Προτείνεται αερόβια γυμναστική (περπάτημα, τρέξιμο, ποδήλατο) σε συνδυασμό με ασκήσεις ενδυνάμωσης (χρήση ελαφρών βαρών με 10-15 επαναλήψεις) διάρκειας ως 60 λεπτά ημερησίως για τουλάχιστον 3-4 φορές την εβδομάδα.

Προοδευτικά αυξάνεται η σύνθεση και έκφραση πρωτεϊνών όπως οι GLUT-4 που είναι υπεύθυνες για την ινσουλινοεξαρτώμενη πρόσληψη της γλυκόζης από τις μυικές ίνες.
Επιπρόσθετα, σε μοριακό επίπεδο φαίνεται πως η άσκηση προκαλεί την έκφραση γονιδίων του μιτοχονδριακού DNA με συνέπεια την ανάπτυξη αντοχής στο οξειδωτικό stress αλλά και των παραγόντων PPAR-γ & δ που σχετίζονται με την αντοχή στην άσκηση και την ευαισθησία στη δράση της ινσουλίνης.

ΙΙ) Διατροφικές συστάσεις

Όσον αφορά τις διατροφικές παρεμβάσεις, συνιστάται υποθερμιδική δίαιτα με απώτερο στόχο την απώλεια σωματικού βάρους και την ελάττωση της ινσουλινοαντίστασης.
Δίδεται έμφαση στην αποφυγή κατανάλωσης τροφίμων με υψηλό γλυκαιμικό δείκτη (ζάχαρη, γλυκά, αναψυκτικά, λευκό ψωμί, λευκά ζυμαρικά) καθώς και στο σημαντικό περιορισμό των κεκορεσμένων και των trans λιπαρών.

Συνιστάται η κατανάλωση φρούτων, λαχανικών, δημητριακών ολικής άλεσης καθώς και ελαιόλαδου και ψαριών.

Τέλος, φαίνεται από δεδομένα μελετών παρατήρησης πως η επαρκής πρόσληψη βιταμίνης D φαίνεται να συνοδεύεται από ελαττωμένο κίνδυνο ανάπτυξης σακχαρώδη διαβήτη.

ΙΙΙ) Φαρμακοθεραπεία

ΙΙΙΑ) Μετφορμίνη

Η μετφορμίνη, κύριος εκπρόσωπος των διγουανιδίων, αποτελεί το πρώτο βήμα στη θεραπευτική αντιμετώπιση του σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ.

Η δράση της έγκειται στην αύξηση της ινσουλινοευαισθησίας των περιφερικών ιστών μέσω ενεργοποίησης του ενζύμου AMP κινάση. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την αναστολή της ηπατικής νεογλυκογένεσης αφ’ ενός και τη διέγερση της πρόσληψης γλυκόζης από τους μύες μέσω κινητοποίησης των μεταφορέων GLUT-4.

Η μετφορμίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου ΙΙ καθ’ όλη τη διάρκεια της φυσικής πορείας της νόσου και μπορεί να συγχορηγηθεί με άλλα αντιδιαβητικά δισκία ή ινσουλίνη.

Μπορεί υπό προϋποθέσεις να χορηγηθεί σε ασθενείς με προδιαβήτη (IFG: παθολογική γλυκόζη νηστείας ή IGT: διαταραγμένη ανοχή σε γλυκόζη) εφ’ όσον ii) είναι παχύσαρκοι με δείκτη μάζας σώματος > 35 kg/m2, ii) έχουν ηλικία < 60 ετών ή iii) πρόκειται για γυναίκες που εμφάνισαν διαβήτη της κύησης.

ΙΙΙΒ) Πιογλιταζόνη

Η πιογλιταζόνη αποτελεί τον κύριο εκπρόσωπο των θειαζολιδινεδιονών (γλιταζόνες) και είναι φάρμακο που βελτιώνει την ινσουλινοευαισθησία.

Ο μηχανισμός δράσης της πιογλιταζόνης έγκειται στη σύνδεση και ενεργοποίηση των πυρηνικών υποδοχέων PPAR-γ με απώτερο αποτέλεσμα την ενεργοποίηση γονιδίων – στόχων που αυξάνουν την ινσουλινοευαισθησία.

Προκαλεί αναστολή της λιπόλυσης με αποτέλεσμα τη μείωση των ελεύθερων λιπαρών οξέων (άρση λιποτοξικότητας), αναστολή της ηπατικής νεογλυκογένεσης και αύξηση της πρόσληψης γλυκόζης (μέσω των GLUT-4) στους μύες.

Χορηγείται θεραπευτικά στην αντιμετώπιση του σακχαρώδους διαβήτη τύπου ΙΙ (ως add-on θεραπεία στη χορηγούμενη μετφορμίνη και μπορεί να συνδυαστεί τόσο με ινσουλίνη όσο και με αντιδιαβητικά δισκία) και ιδίως σε υπέρβαρους διαβητικούς ασθενείς με ινσουλινοαντίσταση.

Η πιογλιταζόνη έχει χορηγηθεί επιτυχώς και σε ασθενείς με ινσουλινοαντίσταση σε έδαφος μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος.

Επίλογος

Κλειδί για την πρόληψη αλλά και την επιτυχή αντιμετώπιση του προδιαβήτη, του μεταβολικού συνδρόμου, του διαβήτη τύπου ΙΙ και συναφών διαταραχών αποτελεί η αντιμετώπιση της ινσουλινοαντίστασης.

Τούτο επιτυγχάνεται με την εφαρμογή υγιεονοδιαιτητικών μέτρων (διατροφή, άσκηση) και τη χρήση φαρμακευτικών ουσιών μεμονωμένα ή σε συνδυασμό.

Η επιτυχής αντιμετώπιση του προβλήματος χρήζει διεπιστημονικής προσέγγισης με τη συμμετοχή κατάλληλα εκπαιδευμένων ιατρών, νοσηλευτών, διατροφολόγων και επιστημόνων φυσικής αγωγής. Απαραίτητη προϋπόθεση είναι η έγκαιρη και έγκυρη ενημέρωση του πληθυσμού μέσω προγραμμάτων προαγωγής και αγωγής της υγείας.

Βιβλιογραφία:

1. Αντίσταση στην ινσουλίνη (Παθοφυσιολογία του Σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ) από μετεκπαιδευτικό πρόγραμμά e-learning Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ Σακχαρώδης Διαβήτης : Από τη Θεωρία στην Πράξη

2. Η παθοφυσιολογία του σακχαρώδους διαβήτη τύπου ΙΙ. Μήτρου Π. από Μυγδάλη Η.Ν. Στρατηγικές στο σακχαρώδη διαβήτη 2016 (33-53)

3. Παθογένεια της Μη Αλκοολικής Λιπώδους Νόσου Ήπατος (ΜΑΛΝΗ) και συσχέτιση με σακχαρώδη διαβήτη. Ντουράκης Σ.Π.από ΠΜΣ Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ Σακχαρώδης διαβήτης και Παχυσαρκία

4. Εκτίμηση της αντίστασης των ιστών στη δράση της ινσουλίνης. Μητράκου Α. από από ΠΜΣ Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ Σακχαρώδης διαβήτης και Παχυσαρκία

5. Μέθοδοι εκτίμησης ινσουλινοευαισθησίας. Σουλής Κ. Ελληνικά Διαβητολογικά Χρονικά 22, 2: 115 -121, 2009

6. Φαρμακευτική θεραπεία πριν την ινσουλίνη : Φάρμακα κατά της αντίστασης της ινσουλίνης από μετεκπαιδευτικό πρόγραμμά e-learning Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ Σακχαρώδης Διαβήτης : Από τη Θεωρία στην Πράξη

7. Διγουανίδια – Μετφορμίνη. Μπούσμπουλας Σ. από ΠΜΣ Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ Σακχαρώδης διαβήτης και Παχυσαρκία

8. Θειαζολιδινεδιόνες – Πιογλιταζόνη. Νούτσου Μ από ΠΜΣ Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ Σακχαρώδης διαβήτης και Παχυσαρκία

9. Ο ρόλος της βιταμίνης D στο σακχαρώδη διαβήτη. Παπαζαφειροπούλου Α. και συν Επιστημονικά Χρονικά (2016) 21:(2):137-146

10. Άσκηση και σακχαρώδης διαβήτης. Χαλβατσιώτης Π.Γ. από ΠΜΣ Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ Σακχαρώδης διαβήτης και Παχυσαρκία

11. Κατευθυντήριες Οδηγίες Ελληνικής Διαβητολογικής Εταιρίας (2017)

Συντάκτης Άρθρου